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北京色谱级正戊烷:影响HPLC法测定有关物质的因素及解决方案

发布时间:2021-02-01

有关物质的研究贯穿于药品研发过程的始终,是评价药物的安全性、仿制药与原研上市产品质量一致性的重要指标。目前最常用的方法是高效液相色谱法(HPLC)法。与常规产品检验不同的是,药品研发中的有关物质测定的目的,除了将结果与质量标准限度相比以判断产品合格与否之外,更多是用于处方工艺选择、药物杂质谱的分析,稳定性的评价等,需要特别强调杂质数据之间的“对比”,关注的是杂质的变化量和变化规律,因此杂质数据的准确、重现、连贯显得尤为重要。

北京色谱级正戊烷彪仕奇从对有关物质的色谱条件设计和测定操作两方面的影响因素进行分析,探讨采取可行的方法,最大程度地减少误差,提高有关物质测定数据的准确性、重现性、可比性,提高药品研发中杂质研究的质量。

一、基线与溶剂峰

梯度洗脱因其具有在较短时间内有效分离极性相差悬殊的系列物质、改善峰形、提高检测灵敏度等优势,而在杂质研究中广为应用,呈现出逐步取代等度洗脱的趋势。但基线波动或漂移是梯度洗脱中常见的问题,基线波动产生不确定的微小噪音信号,叠加在杂质峰中,会使杂质“增大”。此外,梯度洗脱易在每一针运行的中后部产生溶剂峰,并且毎针之间溶剂峰的大小还不易重现,这将导致在该保留时间范围内出峰的杂质被掩盖,且无法采取扣除溶剂峰的办法解决。而等度洗脱因洗脱强度始终保持一致,很少出现上述问题。引起基线波动与溶解峰的原因与以下因素有关。

试剂的纯度,试剂中的杂质与污染物,会随着梯度中的有机相比例的增大,先富集在柱头后被洗脱出来,因此配制流动相所用试剂应采用HPLC级别或高纯度的试剂,并在开瓶后妥善贮存,避免污染。

流动相使用时间,配好水浴缓冲盐溶液易受微生物污染,同样产生上述问题,故纯水洗流动相应新配新用,一般使用时间不应超过48h。

流动相的配制方法,为方便起见,操作者用用A为纯水相,B为纯有机相,由色谱泵进行混合形成梯度。这样有可能因两性差异大,在线混合时产生微小气泡造成基线波动,此时应换为A相配成梯度的起始浓度,B相配制成梯度最终浓度,再换算并调整梯度时间表使之与梯度相同,因两相均同时含有水相与有机相,混合时相容性会更好,基线会更加平稳。

上一针没完全洗脱的杂质干扰,这种情况下,通常发现在本次运行中,形成明显较宽的“鬼峰”,因此在梯度设计时,流动相应达到足够的洗脱能力,运行时间应足够长,保证杂质在每一针内能被全部洗脱。

梯度的重现性,梯度的起始流动相比例与终点不同,而系统因死体积的存在会产生“滞后”效应,并非在所设的时间立即能达到对应的流动相比例,因此在每一针之后,必须运行一个“倒梯度”回到起始比例,并平衡5min,才能保证梯度的重现性。最好的做法是将这一部分“倒梯度”直接设计色谱条件的梯度时间表内。

二、进样设计与操作

进样量,进样量是进样浓度与进样体积的乘积。进样量决定了信号的高低,从而影响灵敏度。进样量决定了信号的高低,从而影响灵敏度。因为进样体积过大易引起色谱峰的展宽甚至变形,对低浓度信号帮助不大,所以通常设计5~20ul。故在色谱条件设计中,进样浓度决定了检测的灵敏度,杂质的信号越高,受到基线噪音波动的影响程度就越小,而与检测限接近的杂质,显然稍有基线波动,其值的相对变化量较大。

根据相关指导原则的要求,最低检测限不得大于该杂质的报告限度,有关物质进样最低浓度应设定为:检测限对应的主成分浓度除以报告限。

需要注意的是,供试品浓度并非越高越好,过于大的进样量,会影响主成分与相邻杂质的分离度,产生峰拖尾变形、色谱柱过载等问题。同时还有考虑所设计的高浓度下,主成分是否能够溶解完全。

为了方便操作,许多质量标准的设计中偏好将有关物质与含量测定共同用一份供试品浓度。但是,由于杂质检测的目标是杂质,而含量测定的对象是主成分,两者的量相差达2~3个数量级,共同的结果是:或者达不到杂质测定的灵敏度,或者主成分含量测定的浓度过大,线性关系不好,损害柱子的寿命。因此,将有关物质与含量共同一个供试品是欠妥的。

事实上,灵敏度在不同的色谱仪器上会有差异,更为科学的做法是在系统适用性试验设计灵敏度测试,同时允许调整进样量达到杂质检测要求的灵敏度。

进样浓度的一致性,对于一般检测,没有必要也做不到每份样品的浓度绝对一致,允许称样量在±10%甚至更宽范围变动,这也是方法学验证中设定“范围”的目的。在有关物质检验中,由于积分时设定了报告限(最小峰面积),有些杂质的量刚好就在报告限(假设为0.05%)附近,如果称样量稍小一点,峰面积刚好在设定的最小峰面积之下,该份样品就“未检出”该杂质,如果称样量稍大一点,该杂质峰就刚好能够被积分(其值为0.05%),这样就会导致即使是同一个均一样品,其杂质数据从0到0.05%没如果数个单一杂质都如此,总杂质量也会有明显的变化。因此,为保证新药研发中有关物质数据的可比性,供试品的称样量不能过于随意,应尽量保持在较小的范围内,如±2%。

进样顺序,高浓度样品运行完成后,常会在系统中有残留。按有关物质操作要求,每一份样品通常是先进主成分1%自身对照溶液,再取供试品进样,到下一份样品又先进对照液,如此高低浓度地往复循环,低浓度的自身对照溶液常易受到前一针高浓度样品残留的干扰,峰面积变大,导致杂质计算结果偏低。

异常情况,每天开机运行的第一针供试品常会出现杂质偏高的异常情况,原因不明。应运行多次空白梯度后再进样,如果仍有这种现象,应与后面的平行样品对比后,舍去该针数据。

三、积分与色谱图处理

积分参数选取不当,会漏掉一些杂质峰,或将微小的基线波动或漂移计入杂质的面积中,造成杂质数据的变化,直接影响数据的准确性。

初始积分参数为斜率、峰宽、最小峰面积与最小峰高。对峰面积大小有实质影响的积分参数是斜率与峰宽,斜率越大,峰的起落点越高,峰面积越小,反之亦反;峰宽通常设为所需的最窄峰的半高峰宽,过小会将噪音视作杂质峰,过大易使相邻的两小峰合并视为同一个峰积分。而最小峰面积与最小峰高为过滤性参数,即低于其值的峰不被积分,因此最小峰面积应设为杂质报告限所对应的峰面积。

选定合适的积分参数后,应固化积分方法,由色谱工作站自动进行图谱处理。但如果个别杂质仍由于偶然的基线波动或其他干扰明显积分不当时,采取手动方式调整积分的做法也是必要的。

四、色谱系统

色谱柱,在新药研发过程对于有关物质检测,在选择了分离效果最合适的色谱柱后,应固定专用于该项目,更换新柱时也应选择同一品牌的同一型号,否则,杂质峰的位置不易对应,自然也不利于杂质的对比。色谱柱在使用一段时间后,分离性能下降,有可能会将原没超过最小积分面积的两个紧邻小杂质合并为一个峰,从而被积分,从数据上看会导致杂质增加的现象,解决方法是清洗活化色谱柱,如不能恢复,则应更换新色谱柱。

洗针液,某些色谱仪的洗针液是重复使用的,如此产生的微量残留,对于常量检测的影响微不足道,但会明显干扰微量的杂质检测,因此需要经常更换新鲜的洗针溶液。

北京色谱级正戊烷彪仕奇认为药品的质量来源于设计与生产过程,同样,杂质检测结果的“质量”也来源于分析方法的合理设计、实验过程的严谨操作。为得到准确、重现的杂质研究数据,药品质量研究人员应学会设计和甄别分析方法的合理性,领会方法学验证各指标设置的目的,提高实验操作水平,并在观察到异常现象后,分析其产生的原因,从而找到解决的方法。

 


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